SITMA KANSER ILISKISI

“TÜRKİYE’DEKİ MALARİA ETKENİNİN (Plasmodium vivax) LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ”

Dr.Ahmet Haki TÜRKDEMİR

ÖZET

Plasmodium falciparum etkeninin B lenfositlerde indüksiyona yol açarak, üzerine eklenen EBV ile özellikle Burkitt Lenfomasına yol açtığına dair araştırmalar uzun süredir bilinmektedir ^1,7. Ülkemizde sıtma yönünden endemik bir bölge olmasına rağmen, sıtma etkeninin ülkemizdeki türü olan Plasmodium vivax’ın bu yönde bir etkisi olup-olmadığı yönünde bir araştırmaya rastlanılmamıştır.

Bu çalışma ile ülkemizde tutulan kayıtlar üzerinden Plasmodium etkeni ile kanserler arasında bir ilişki olup-olmadığı araştırılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Malaria, Kanser, Lenfoproliferatif hastalıklar, Lenfoma

İÇİNDEKİLER

ÖZET.. 1

TABLO LİSTESİ 1

GRAFİK LİSTESİ 1

GİRİŞ. 2

YÖNTEM... 5

BULGULAR.. 7

TARTIŞMA.. 25

SONUÇ ve DEĞERLENDİRME. 26

Kaynakça. 26

TABLO LİSTESİ

Tablo 1: Araştırmaya Alınan İllerin Strata, 1996 yılı Kanser İnsidansları, Lösemi İnsidansları, Lenfoma İnsidansları ve Sıtma İnsidanları

Tablo 2: Strata Bölgelerine Göre Sıtma ve Kanser İnsidans Ortalamaları

Tablo 3: 27 ilin Sıtma, Kanser, Lösemi ve Lenfoma İnsidans Değerleri

Tablo 4: Kruskal-Wallis Test Sıralama İstatistik Değerleri

Tablo 5: İstatistik Önemlilik Test Hesap Sonucu

GRAFİK LİSTESİ

Grafik 1: Strata Bölgelerine Göre Kanser İnsidanslarının Değişimi

Grafik 2: Strata Bölgelerine Göre Lösemi İnsidanslarının Değişimi

Grafik 3: Strata Bölgelerine Göre Lenfoma İnsidanslarının Değişimi

Grafik 4: Strata Bölgelerine Göre Sıtma İnsidanslarının Değişimi

Grafik 5: Sıtma insidansına göre Lenfoma insidansının saçılım grafiği

GİRİŞ

Sıtma çok eski çağlardan beri bilinen, Afrika’dan başlayarak Akdeniz kıyıları, Mezopotamya, Hindistan ve Güney Doğu Asya’ya, köle ticareti yoluyla da Amerika kıtasına yayılmış bir hastalıktır. Asur, Çin ve Hint yazıtları ve Mısır papirüslerinde aralıklı olarak ortaya çıkan ateşli bir hastalık olarak bahsedilmektedir.

Sıtma parazitleri olan protozoerler; Coccidiida takımı, Haemosporodiidea alt takımı, Plasmodidea familyasına bağlı Plasmodium türü içinde yer alırlar. İnsanda hastalık yapan dört türü bulunur:

1.      Plasmodium vivax (benin tersian),

2.      Plasmodium falciparum (malin tersiyan, tropikal, pernisiyöz),

3.      Plasmodium malariae (kuartan),

4.      Plasmodium ovale (ovale tersiyan).

Sivrisinekler içinde eksojen, eşeyli ya da sporogonik dönemleri, insanda endojen, eşeysiz, şizogonik olarak adlandırılan dönemleri bulunur.

İnsana dişi sivrisineğin ısırığı ile bulaşır. Sinek ısırığı ile tükrüğündeki pıhtılaşmayı önleyici bir madde ile birlikte, sıtma sporozoitleri insan kanına geçer. Yarım saat içinde karaciğer hücrelerine yerleşir. Burada çekirdekleri katlanarak çoğalır. Çekirdek bölünmesi tamamlandığında çekirdeğin çevresi plasma ile sarılır. Merozoit oluşumu gerçekleşir. Büyüyen karaciğer hücresi parçalanarak, merozitlerin safra kanalına dökülmesine yol açar. Bu döneme pre-eritrositer şizogoni denir. Buradan alyuvarlara giren merozoitler önce genç trofozoitlere dönüşür. Sonra amoboid biçimine dönüşerek, olgun trofozoit oluşur. Çekirdek bölünmesi ile genç şizontlar ve olgun şizontlar oluşarak döngü tamamlanır. Alyuvarların parçalanması ile dolaşıma dökülürler ve sonra bir kısmı tekrar yeni alyuvarlara girerken, diğer bir kısmı eşey hücrelerini oluştururlar. Erkek olanları mikro-gametositleri, dişi olanları makro-gametositleri oluşturur. Tekrar insanı sokan bir sivrisinek aracılığı ile eşeyli üremeye geçerler².

Genetik yapısı; 14 kromozomdan oluşan nükleer genom, 35 kb sirküler DNA ve 6 kb lineer mitokondrial genom olmak üzere üç farklı genoma sahiptir. A/T oranı P.vivax’da % 67’dir.

İmmünopatolojisi: Geniş spekturumlu bir immün yanıt oluşturur. Ancak allerjik yanıt ve immün kompleks hastalığı nadiren gelişir. Bunun nedeni tam olarak açıklanamamıştır. Total serum Ig G’ler artar. Çok azı sıtmaya özgüdür. Endemik bölgelerde hipergammaglobülinemi görülür. İn vitro çalışmalarda mitojenik olduğu belirtilmektedir¹⁷. Sıtma atakları sırasında görülen Ebstein Barr Virüsü enfeksiyonlarında, enfekte B lenfositlerinin proliferasyonunu kontrol etme yeteneği azalmaktadır. Anti nükleer faktör içeren otoantikorlar, tek sarmallı DNA’ya karşı ve intermediet flamentlere karşı antikorlardan oluşur. Otoantikorların epidemik bölge dışında yaşayanlarda tespiti anlamlı değildir. Sıtmanın otoimmün hastalıkları baskıladığı yönünde çalışmalar vardır.

Sıtma sporozoitlerine karşı bağışıklık T lenfositler ve antikorlarla sağlanır. CD4+ ve CD8+ T hücreleri önemli rol oynarlar. CS (circumsporozoid) proteine özgü CTL’nin hayvanlarda sporozoitlere karşı koruyucu olduğu görülmüştür. İnsanda , Pl.falciparum sporozoitlerinin radyasyona tutulduktan sonra verilmesi ile CS proteinine karşı bağışıklık oluşturduğu görülmüştür. CTL epitoplarının özgün CD8+ T hücreleri geliştirdiği görülmüştür. Pl. Falciparum ve Pl. Vivax türlerinin yeterli immün yanıt oluşturdukları ve T hücre yanıtının oluşmasında Pl vivax CS proteinin rol oynaması nedneniyle aşı çalışmalarında kullanılabileceği ileri sürülmüştür. Hastalığa karşı korunmada CD4+ T helper, CD8+ CTL ve B lenfosit epitoplarının bulunması gerektiği görülmüştür. CD8+ CTL epitoplarının, P. vivax CS proteini ile oluşturulduğunun saptanmış olması aşı çalışmaları için çok önemlidir.

İnsan çalışmalarında CS proteinine özgü CTL aktivitesi vivax sıtmasında krom releasing yöntemi ile gösterilmiştir. Lenfoproliferatif ve CS proteinine karşı immün yanıtı olanlar incelenmiş ve zayıf bir immün yanıt olduğu görülmüştür.  CTL önce 60 a.a.’lık bir protein olarak sentezlenir fakat aktivitesi düşüktür. Bu nedenle T lenfosit yanıtı da düşük olur. CS proteinine karşı oluşan antibodiler 4 haftalık tedavi ile hızla düşerler.

Yapılan çalışmalarda CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin epitopun farklı bölgelerini tanıdıklarını ortaya koymuştur. Peptid 21, 309-328 a.a.’lık (Belem zinciri), farede CD4+ T hücresi tarafından tanınır. Bu peptid sadece tek amino asitlik varyasyon içerir. Bu nedenle evrensel bir CD4+ hücre epitopu olarak aşı çalışmalarında güçlü immün yanıt oluşturmada kullanılabilir.CD8+ hücreleri için ise CTL’de en az dört epitop belirlenmiştir. Biri proteinin başlangıcında (1-30 aa), diğer üçü tekrarlanan bölgede yer alır. Yine de aynı MHC’ye sahip fareler sadece 289-308 bölgesini tanırlar³⁶.

Klinik olarak hastalığın ortaya çıkışından sonra 2 haftaya kadar dolaşımda immün kompleksler yükselir. P.falciparum’da buna bağlı belirtisiz bir glomerülonefrit oluşabilir. Ancak glomerüllerden çok tübüller tutulur. Akut ataklar sırasında hipokomplemantemi (özellikle C₃ ve C₄) görülür.

Akut faz proteinlerinde belirgin bir artış görülür (CRP). a-1-asid glukoprotein düzeyi bakteriyel enfeksiyonlara göre çok daha fazla artar. Özellikle IL-1, IL-6 ve TNF olmak üzere çeşitli sitokinlerde artış lar görülür. Sıtma enfeksiyonlarından sonra eritrosit yüzeyine bağlı antikor düzeyleri artmış bulunur.

Dalak siyah, büyük ve frajildir. Akut P.vivax enfeksiyonlarında dalak venleri konjesyone, matür ve immatür parazitleri içeren eritrositlerle doludur. Retiküler hiperplazi ve reorganizasyon bulguları vardır. Kronik olgularda dalak sert ve fibröz görünüm almıştır. Kırmızı pulpada pigmentli retikulum hücreleri boldur. İnterstsial bağ doku hücreleri artmış, folliküller küçülmüş, normal lenfositler kaybolmuş, immatür hücreler ortaya çıkmıştır. İlerleyen olgularda kapsül ve tarbeküllerde kalınlaşma, sinüzoidlerde genişleme, pulpa ve dalak arter dallarında pigmentasyon vardır. Özellikle endemik bölgelerdeki sağlam çocuklarda da dalak ele gelmektedir. Erişkinde bu bulgu nadirdir. Olguların yarısı idiopatiktir. Diğerlerinde Tropikal Splenomegali Sendromu ve daha ilerleyenlerinde Hiperaktif Malaryal Splenomegali olarak adlandırılan klinik tablo oluşur. Bunun üç temel bulgusu vardır:

1.      Dalak büyümesi (genellikle 6-15 cm),

2.      Serum Ig M düzeylerinde artış,

3.      Antimalaryal tedaviye yanıt alınamamasıdır.

Bu olgularda belirgin karaciğer büyümesi de vardır. Sinüzoidal dilatasyon ve Kupffer hücre hiperplazisi ile birlikte sentrolobüler kapillerde konjesyon oluşur. Hepatositlerde bulanık şişme, perivenöz iskemi, stoplazmik topaklanmalar, nükleer anomaliler, çok sayıda mitoz ile birlikte glikojende azalma olur. Hepatik sinüzoidal lenfositler bulunur. Ig M aşırı üretimine T süpressor hücrelerdeki bir fonksiyon bozukluğu neden olmaktadır.

Afrika’da yapılan araştırmalarda sıtmanın yaygın olduğu bölgelerde endemik Burkitt’s Lenfoma prevalansının artmış olduğu görülmektedir.

Akut dönemde kemik iliğinde diseritropoietik değişiklikler, makrofajlarda pigment ve eritrofagositoz görülür. Lenf düğümlerinde özellikle karın bölgesindekilerde büyüme, konjesyon ve yumuşama görülür. Parakortikal ve medüller alanların genişlemesi ve subkapsüller sinüslerin infiltrasyonu ile büyüme gözlenebilir.

İmmünolojisi: İnsan eritrositlerini etkileyen bir çok polimorfik genetik varyasyonlardan homozigot olanlarda bazı avantajlar bulunmaktadır. Özellikle globin zincirinin yapısını etkileyen durumlar (Hb S, Hb C, Hb E), globin  zinciri sentez oranları ( ve  talasemi), eritrosit enzimlerinin düzeyi (G6PD eksikliği), hücre zarı ve iskeletini etkileyen durumlar (Duffy grubu yokluğu ve herediter ovalositoz) durumlarının sıtmaya karşı koruyucu olabileceği söylenmektedir. Afrika’da bulunan bazı HLA antijen tiplerine sahip olan kişilerin ağır enfeksiyonlardan korunduğundan bahsedilmektedir (HLA klas I HLA-BW53 ve HLA klas II DR B₁302, DQ B0501).

Hücre zarından iyon değişim işlemi ile oluşan gelişmeler sıtma paraziti ile tümör hücrelerinin ilaç direnci geliştirme mekanizmaları benzeşim göstermektedir⁴.

Sıtma etkeni metabolizmasında folik asit yerine PABA kullanmaktadır. Bu nedenle PABA düzeylerinin azaldığı Marasmus ve Kwashiorkor gibi hastalıklarda sıtma hafif seyirli geçmektedir.

Sıtmaya özgü oluşan Ig E, kanserler ve atopi için risk faktörü olarak tanımlanmaktadır⁵. Sıtmaya karşı tespit edilen bazı antijenler üzerine yapılan çalışmalar ışığında aşı geliştirme çalışmaları sürdürülmektedir.

Sıtma toksinleri TNF’yi uyararak hipoglisemiye yol açarlar. Çalışmalar ışığında memeli insulin benzeri iki inositofosfoglikan fibroblast çoğalmasını indükledikleri ve ek olarak sıtma toksininin makrofajları uyararak TNF’yi indüklediği görülmüştür. Böylece parazit içeren eritrositin inositofosfoglikan benzeri insulin ikincil mesenjeri ve endotoksin benzeri lipit molekülü bulunduğu anlaşılmıştır.

Sıtma eksoantijenleri [(Pl.falciparum’da Pf-MT ve P.berghei ANKA’da (PbA-MT) ]murinde hematopoietik hücreleri aktive etmektedir. Malaria toksinleri (MT) hücre proliferasyonunu ve IFN- aktive etmekte, dalak ve kemik iliği kültürlerinde TNF- spot oluşturan hücreleri (SFC) azaltmaktadır. MT IL-4 SPC’yi azaltmakta ve IL-5 SPC’yi artırmaktadır. IL-2 ve PbA MT dalakta çoğalmayı inhibe etmekte, ancak IL-2 etkisinde IFN- ’yı artırmaktadır. Flow-sitometride MT’nin CD3+ ekspansiyonu ile GR1+ hücre populasyonunu artırdığı görülmüştür. Bu araştırmada MT’nin güçlü ve hızlı TH1 tip sitokin salınımı ile hücre çoğalmasını indüklediği saptanmıştır³⁸.

Bir diğer çalışmada TER-119+ eritroid hücreler ve Gr1+ myeloid hücrelerde farklanma olduğu görülmüştür. Eritroid ve myeloid progenitör hücre kolonilerinde CFU-E, BFU-E ve CFU-GM’in dalakta arttığı saptanmıştır³⁹.

Akut P.falciparum sıtmasında Afrika’daki çocuklarda latent Epstein-Barr virus enfeksiyonunu ortaya çıkardığı, % 60 olguda insitu hibridizasyon ile EBER-1 ve EBER-2 RNA’lar lenf nodundaki latent enfekte lenfoblastlarda gösterilmiştir.Bu durumun ortaya çıkması ile EBV’nin immünosupresyonu ve sıtmanın lenfoid aktivasyonu sonucu Afrika endemik Burkitt’s Lenfoması ile sonuçlanmaktadır⁴⁰.

Tanısında kullanılan yöntemler: Giemsa ile boyanmış kalın ve ince yaymalarda parazitin görülmesi ile tanı konulur. Diğer bir yöntem ise fluorokrom boyaları (akridin oranj-AO-, DAPI-PI ya da BCP) kuru parazitler uv ışık altında kolayca tanınır. Bir diğer yöntemde ise yine fluorokrom QBC(Becton-Dickinson) ile analizi ile santrifüje konan parazitler kolayca görülür. Farklı bir immünokromatografik test ise parasight F ve Malaquick (ICT) yöntemlerinde histidin zengin bölgeleri tanıyan HRP-2 proteini antijenleri ile Plasmodium laktad dehidrogenazı (pLDH) tanımlanır. Özellikle Pl.falciparumu’u vivax’dan ayırmada çok yararlıdır³⁷.

Sıtma antijenleri zayıf immünojenik, polimorfik  ya da değişken olduğu için değişik ve çok sayıda epitopa karşı immünolojik hafıza(memory) birikimi gerekmektedir. Yeni bir bilgi olarak P.falciparum’un P.falciparum eritrosit membran protein 1 (PfEMP1) denilen bir antijen oluşturduğudur. Bu var gen ailesi tarafından sentezlenen 50 farklı tipi olan bir proteindir. Parazitli eritrositlerin konak mikrovasküler sistemine tutunmasını sağlayan özel bir reseptör oluşturmakta, bu yolla dalakta yıkımını engellemektedir^(7,8,9,10). Bu yolla konakçı savunma mekanizmalarına karşı da korunmuş olmaktadır.

Tüm bu verilerin ışığında sıtma etkeninin bağışıklık sistemi üzerine indükleyici etkisinin olduğu ve buna bağlı olarak kanserler üzerine artırıcı etkisi olabileceği söylenebilir. P.falciparum türü üzerine bazı çalışmalar yapılmış olmasına karşılık ülkemizde endemik olarak bulunan ve zaman zaman salgınlar yapan P.vivax türü’nün bağışıklık sistemi ve kanserlerle olan ilişkileri üzerine araştırmalar bulunmamaktadır.

YÖNTEM

Kanserlerin türlerine göre etkenle karşılaştıktan sonra 6 aydan 10 yıla kadar uzayan sürelerde ortaya çıkabildiği bilinmektedir. Bu çalışmada etkenlerden biri olduğu düşünülen sıtmanın başlatıcı (inisiator) mı yoksa geliştirici (promotor) olduğu bilinmemektedir. Bir diğer kavram ise etkileşim süresidir. Özellikle geliştirici etkenlerle etkileşim süresi arttıkça kanser gelişim riskini de artırdığı bilinmektedir.

Bu çalışmada Sağlık Bakanlığı’nın topladığı sıtma ve kanser kayıt bilgileri derlenerek, sıtmanın yaygın olduğu bölgelere göre kanser insidanslarındaki değişimin incelenmesi amaçlanmıştır.

Hipotez: Sıtma görülme sıklığı artışı ile birlikte, oluşan immünolojik tepkimelere bağlı olarak, tüm kanserlerde ve lenfoproliferatif kanser sıklığında da bir artış vardır tezi araştırılmaktadır.

Bunun için kesitsel olarak, il bazında alınan, 1996 yılı sıtma ve kanser insidansları kullanılarak varyans analizi varsayımları sağlanamadığı için Kruskall Wallis Varyans Analizi, gruplar arasındaki farklılık için Tukey testi ve regresyon analiz yöntemleri kullanılarak aralarındaki ilişki araştırılmıştır. Kontrol grubu olarak ise 1996 yılı sıtma insidans grubu kullanılmıştır. Strata  bölgelerine göre sıtma insidansı ile sıkı bir ilişki göstermesi beklenmektedir. Yapılan hesaplamalarda da bu durum gösterilmiştir (bkz. Tablo2).

Araştırmaya dahil edilecek illerde belirlenen özellikler; kanser insidansının (100.000’de) 50 ve üzerinde olması ve sıtma görülen il olmasıdır. Çünkü Türkiye genelinde beklenen kanser insidansı 100.000’de 100-150 arasındadır. Bu nedenle 50 ve altında olan illerde vaka olmasına rağmen yeterli bildirim olmadığı ya da hatalı bildirim olduğu düşünülerek araştırma dışında bırakılmıştır. Sıtma ile kanser ilişkisi araştırıldığından, sıtma olmayan iller de çalışma dışında bırakılmıştır. Bunun sonucu olarak elimizde 27 il kalmıştır (bkz. Tablo 1).  Sıtma insidansının sıklığına göre 1920’lerden bu yana iller 4 bölgeye ayrılmış bulunmaktadır. En sık görülen strata 1’den, en az görülen strata 4’e kadar olan iller Tablo 1’de gösterilmektedir.

Buna göre Oluşturulan gruplar SPSS 10,0 programı kullanılarak değerlendirilmiş ve sonuçları tablolarda sunulmuştur.

Tablo 1: Araştırmaya Alınan İllerin Strata, 1996 yılı Kanser İnsidansları, Lösemi İnsidansları, Lenfoma İnsidansları ve Sıtma İnsidanları

Araştırmada Sıtma ve sıtma bölgeleri bağımsız değişken, genel kanser insidansı, lösemi insidansı ve lenfoma insidansı bağımlı değişken olarak kullanılmıştır.

Tablo 3: 27 ilin Sıtma, Kanser, Lösemi ve Lenfoma İnsidans Değerleri

Tablo 4: Kruskal-Wallis Test Sıralama İstatistik Değerleri

Tablo 5: İstatistik Önemlilik Test Hesap Sonucu

       =0,05, SD=3 için tablo ki-kare değeri= 7,815 olarak bulunmaktadır. Buna göre strata bölgeleri arasında sıtma insidansı, kanser insidansı ve lösemi insidansı için önemli farklılık bulunmazken, lenfoma insidansı (t=9,893, p<0,05) için fark anlamlı bulunmaktadır. Lenfoma insidansları strata bölgeleri arasında anlamlı biçimde farklılık göstermektedir.

Gruplar arasındaki farklılık Tukey HSD testi ile incelendiğinde 1. bölgedeki (STRATA) lenfoma insidans değerinin diğerlerine göre anlamlı biçimde farklı (yüksek) olduğu hesaplanmıştır. Bu bölgede bulunan iller Adana ve Elazığ’dır (bkz tablo1).

Gerek gruplar arasında farklılığın anlamlı çıkması ve gerekse grup içi değerlendirmeye göre sıtma insidansının yüksek olduğu strata  bölgeleri olan illerde lenfoma insidansının yüksek bulunması nedeniyle sıtma insidansı ile lenfoma insidansları arasında regresyon araştırması yapılması uygun görülmüştür. Sıtma insidanslarının çok yüksek değerlere ulaşması nedeniyle logaritmik değerlerinin kullanılmasının doğru olacağı düşünülmüştür.

Grafik 5: Sıtma insidansına göre Lenfoma insidansının saçılım grafiği

Grafikten de anlaşılacağı üzere Sıtma insidansının logaritması ile lenfoma insidansı arasında doğrusal bir ilişki olduğu görülmektedir. Bu doğrunun R² değeri 0,3152 olarak bulunmuştur. Bunun anlamı; “% 31,52 oranında sıtma insidansının logaritması ile lenfoma insidansı ilişkilidir” demektir. Üstelik 27 değerin 25’i % 95’lik kabul sınırları arasında bulunmuştur.

Yapılan regresyon analizi sonucunda R=0,561, R²=0,315, düzeltilmiş R² değeri=0,288, ortalamanın standart hatası=0,980, F değişimi=11,506 olarak bulunmuştur. 25 serbestlik derecesinde bulunan F değeri (11,506)> tablo F değeri (4,24) olduğundan ( =0,05 düzeyinde p<0,05) regresyon analizi geçerli bir ilişki saptamış bulunmaktadır (F=11,506, p=0,02). Hesaplanan a değeri=0,551 ve b değeri=1,165 olarak bulunmuştur. Bu sonuca göre sıtma insidansı ile lenfoma insidansı arasında aşağıdaki formül oluşturulmuştur:

İnsidans(Lenfoma)=0,551 + 1,165 x log (İnsidans[Sıtma])

TARTIŞMA

Araştırma bir çok varsayıma dayanmasına rağmen kendi içinde güçlü bir ilişki oluşturması ve literatürdeki P.falciparum, lenfoma ilişkisini doğrulaması açısından ilginçtir. Çünkü P.vivax üzerine bu yönde bir araştırma yapılmamıştır. Ülkemizde endemik olarak bulunan ve zaman zaman yayılma eğilimi gösteren sıtmanın(P.vivax) genel kanserlerle ve lösemilerle ilişki göstermemesine rağmen özellikle lenfosit indüksiyonuna bağlı olarak lenfoma insidansı ile ilişkili görünmesi ve bu ilişkinin istatistik testlerde güçlü olarak pozitif sonuç vermiş olması anlamlıdır.

Özellikle sıtma insidansının logaritması ile lenfoma insidansı arasında doğrusal sayılabilecek bir ilişki kurulması sıtma artışına bağlı olarak lenfomalarda da artış olabileceğinin bir göstergesidir. Bu ilişki yaklaşık olarak % 28,8 oranındadır. Yani her yüz lenfomanın ≈29’u sıtma ile ilişkilidir.

Burada verilerin sınırlılığı daha kesin bir ilişki varlığını açıklamada yetersizlik oluşturmaktadır. Ancak gerek kanser kayıtları ve gerekse sıtma kayıtlarının yeterli olması durumunda daha kesin bir ilişki kurulabilecektir.

Bu aşamada bulunan ilişkinin doğrudan sıtmaya bağlı olarak geliştiğini söyleyememekteyiz. Çünkü gerek sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar ve gerek ise sıtmayı taşıyan vektöre karşı yapılan ilaçlama çalışmasında kullanılan toksik maddelere bağlı olarak da B lenfosit indüksiyonu gelişebilir. Ya da sıtmanın yaygın olduğu bölgelerde bilinmeyen başka bir etkene bağlı olarak da bu türde bir ilişki saptanmış olabilir.

Bu nedenle sadece insidansa dayalı ve istatistik hesaplama ile bir etkenin diğeri üzerine doğrudan etkisi olduğunu söylemek güçtür. Bu nedenle daha kapsamlı ve ayrıntılı retrospektif ve prospektif araştırmalar planlanmalıdır.

Elbetteki tek başına bir etkenin lenfoma oluşturduğunu söylemek olanaksızdır. Ancak buradan yola çıkılarak literatürde de belirtildiği üzere B lenfositlerinin indüklenmesini sağlayan plasmodyumların lenfoma gelişmesi için uygun ortam sağladıkları anlaşılmaktadır.

Plasmodyumun hangi mekanizma ile B lenfosit indüksiyonu yaptığı bilinmemektedir. Ancak oluşturduğu enfeksiyona bağlı salınmasına yol açtıkları lenfokinler aracılığı ile  B lenfosit proliferasyonunu indükledikleri düşünülebilir. Ama lenfomaya yol açmaları için doğrudan genler üzerinde etkilerinin bulunması gerekir, bu ise saptanamamıştır.

Bu araştırmanın eksikliklerine rağmen sıtma(P.vivax) sıklığı ile lenfoma sıklığının bir ilişki gösterdiği saptanmıştır (≈% 29). Buradan hareket ile araştırmacı, bir ileri basamak olarak retrospektif bir araştırma planlamıştır. Şayet bu araştırma sonucunda da ilişki olduğu saptanabilir ise gerek saha çalışmaları ve gerek laboratuar çalışmaları ile bu ilişkinin nedenselliğinin araştırılması gerekecektir.

Buna bağlı olarak ise bir halk sağlığı sorunu olan sıtmanın aynı zamanda malignensiler ile olan ilişkisinin gösterilmesi hastalığın önemini artırmaktadır. Bu arada sıtmanın yaygın olduğu bölgelerde yaygın olarak kullanılan ilaçların ve kimyasalların da kontrol edilmesi ve içlerinde kanserojen ve mutajen olup-olmamasına dikkat edilmesi gerekmektedir. Yapılacak araştırmalarda bu duruma mutlaka dikkat edilmelidir.

Kaynakça

1.     Alpar, R., Uygulamalı Çok değişkenli İstatistiksel Yöntemlere Giriş-1, H.Ü.T.F. Biyoistatistik ABD., Bağırgan Yayınevi, Ankara, Kasım-1997

2.     Alten, B., Çağlar, S.S., Vektör Ekolojisi ve Mücadelesi, Sağlık Bakanlığı Sıtma Savaş Daire Başkanlığı, Bizim Büro Basımevi, Ankara, Ekim-1998

3.     Bates, I., Bedu-Addo, G., Choronic malaria and splenic lymphoma: clues to understanding lymphoma evolution, Leukemia, Dec-1997; 11(12): 2162-7

4.     Bedu-Addo G. Ve ark., Spelenic lymphoma with villous lymphocytes should be included in the differential diagnosis of massive splenomegaly, Croat. Med. J., 1998 Dec; 39(4):412-8

5.     Chen-X, Xiao-B, [Relation between malaria and cancer], Chung-Hua-Yu-Fang-I-Hsueh-Tsa-Chih. 1996Jul; 30(4) 240-1

6.     Cocco, P., Blair, A., Congia, P., Saba, G., Ecca, AR., Palmas, C., Long-term health effect of the occupational exposure to DDT. A Preliminary report, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1997 Dec 26; 837: 246-56

7.     Eze, MO., Hunting, DJ., Ogan, AU., Reactive oxygen production against malaria-a potential cancer risk factor, Med. Hypothesis, 1990 Jun; 32(2): 121-3

8.     Hall EJ., Etiology of Cancer: Chapter 8-2, Cancer, ed.; De Vita 180; 5.baskı, 1997

9.     Jain P. ve ark., Chronic myeloid leukemia complicated by megaloblastic anemia and malaria: unusual association confounding the assesment of the phase CML. Med. Pediatr. Oncol. 1999 Oct; 33(4): 403-4

10. Jiang L. ve ark., Potent and selective activity of a combination of thymidin and 1834U89, a folate-based thymidylate synthase inhibitor, against Plasmodium falciparum, Antimicrob. Agents Chemother., 2000 Apr; 44(4): 1047-50

11. Jimmy EO., Bedu-Addo G., Bates I., Bevan D., Rutherford TR., Immunoglobulin gene polymerase chain reaction to distinguish hyperreactive malarial splenomegaly from 2African2 dhronic lymphocytic leukemia and splenic lymphoma, Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1996 Jan-Feb;İ 90(1): 37-9

12. Karcz S., Cowman AF., Similarities and differences between the multidrug resistance phenotype of mammalian tumor cells and chloroquine resistance in Plasmodium falciparum, Exp. Parasitol. 1991 Aug; 73(2): 233-40

13. Lahav J., The function of thrombospondin and its involvement in physiology and pathophysiology., Biochim. Biophys. Acta, 1993 Aug 4; 1182(1): 1-14

14. Lalaiants IE., Milovanova LS., The role of valine substition in oncogene functioning (a hypothesis), Vopr. Onkol. 1991; 37(2): 206-10

15. McConkey GA. ve ark., Inhibition od Plasmodium falciparum protein synthesis. Targeting the plastid-like organelle with thiostrepton. J. Biol. Chem. 272(4):2046-2049

16. Muller S. ve ark., In the human malaria parasite Plasmodium falciparum, polyamines are synthesized by a bifunctional ornithine decarboxylase. S-adenosylmethionine decarboxylase, J Biol. Chem. 2000 Mar; 17:275(11): 8097-102

17. Naot D., Sionov RV., Ish-Shalom D., CD44:Structure, function and association with the malignant process, Adv. Cancer Res. 1997: 71:241-319

18. Nirmala KA., ve ark., Plasmodium falciparum: drug resistant malaria complicating leukemias and lymphomas in children. Exp. Parasitol. 1999 Sep: 93(1):33-7

19. Özcel MA., Altıntaş N., Parazit Hastalıklarında Tanı, Türkiye Parazitoloji Derneği, Yayın No 15, ege Üni. Yayınevi, İzmir, 1997

20. Özcel MA., Daldal N.,Parazitoloji’de Artropod Hastalıkları ve Vektörler, türkiye Parazitoloji Derneği, yayın No. 13 Ege Üni. Yayınevi, İzmir, 1997

21. Özcel MA., Sıtma-Malaria, Türkiye Parazitoloji Derneği, Yayın No.16, ege Üni. Yayınevi, İzmir 1999, p.46

22. Prehn RT., Infection may have shaped the evolutıion of the biphasic immune response to cancer [editorial], Folia. Biol. Praha, 1997; 43(4):131-2

23. Prudhomme JG., ve ark., A high capacity in vitro assay for measuring the cytoadherence of Plasmodium falciparum-infected erythrocites, J. Immunol. Methods. 1999 Oct 29; 229(1-2): 169-76

24. Roepe PD., Martiney JA., Are ion exchange processes central to umderstanding drug resistance phenomenia? Trends Pharmacol. Sci., 1999 Feb.; 20(2): 62-5

25. Schmauz R., Mugerva JW., Wright DH., The distribution of non-burkitt, non-Hodgkin’s lymphoma in Uganda in relation to malarial endemicity., Int. J. Cancer, 1990 Apr 15: 45(4): 650-3

26. Sinnis P., An immunoradiometric assay for the quantification of Plasmodium sporozoite invasion of HepG2 cells. J. Immunol. Methods, 1998 Dec 1; 221(1-2): 17-23

27. Sümbüloğlu K., Sümbüloğlu V., Biyoistatistik, Hatipoğlu yayınevi, Şahin Matbaası, Ankara Ekim-1997

28. Taylor-Robinson AW., Malaria specific Ig E as a risk factor for cancer and atopy [letter], Am. J. Trop. Med. Hyg., 1998 Aug; 59(2):181

29. Thakar YS., Chande C., Dhanvijay AG., Oande S., Saoji AM., Analysis of immunoglobulin deficiency cases: a five year study. Indian J. Pathol. Microbiol. 1997 Jul; 40(3): 309-13

30. Villeneuve L., ve ark., Plasmodium falciparum infection following allogenic bone-marrow transplantation, Ann. Trop. Med. Parasitol., 1999 Jul; 93(5): 533-5

31. Vinies P., ve ark., Haenopoietic Cancer and medical history: A multicentre case control Study., J. Epidemiol. Community Health, 2000 Jun; 54(6): 431-436

32. Ünsal U., Eren N., Benli D., Sıtma Epidemiyolojisi, Hacettepe Üni. Toplum Hekimliği Enstitüsü, Yayın No 25, Ankara, 1982

33. Wallace S., ve ark., Serological similarities between hyperreactive malarial splenomegaly and spenic lymphoma in west Africa., Trans R. Soc. Trop. Med. Hyg., 1998 Jul-Aug; 92(4): 463-7

34. Yeo AE., Christopherson RI., Comperative effects of cycloguanil and WR99210 in human leukemia cells and intra erythrocytic Plasmodium, Ann. Trop. Med. Parasitol. 1998 Apr; 92(3): 331-3

35. Zhu D., ve ark., VH gene sequences from a novel tropical splenic lymphoma reveal a naive B origine as the cell of origin., Br. J. Haematol., 1999 Oct; 107(1): 114-20

36. Chaisuree S., Definition of Plasmodium vivax Sporozoite Immunity, Thesis submitted in the Tropical Health Program within The University of Queensland, in accordance with the requirements for the degree of Doctor of Philosophy. 1999-a-

37. Caro HN, Sheikh NA, Taverne J, Playfair JHL, Rademacher TW., Structural similarities among malaria toxins, insulin second messengers, and bacterial endotoxin.,  Infect.Immun. 64 8 (1996 Aug) 3438-3441–b-

38. Bordmann G, Favre N, Rudin W., Malaria toxins: effects on murine spleen and bone marrow cell proliferation and cytokine production in vitro, Parasitology 115 5 (1997 Nov) 475-483 –c-

39. Rudin W, Quesniaux V, Favre N, Bordmann G., Malaria toxins from P-chabaudi chabaudi AS and P-berghei ANKA cause dyserythropoiesis in C57BL/6 mice, Parasitology 115 5 (1997 Nov) 467-474 –d-