HLA GENLERI
HLA DRB1 GENLERI
“HACETTEPE ÜNIVERSITESI IHSAN DOGRAMACI ÇOCUK HASTANESI KEMIK ILIGI TRANSPLANTASYON ÜNITESINE BASVURAN HASTALARIN VE AILELERININ MHC KLAS II HLA-DRB1 GENLERININ MOLEKÜLER YÖNTEMLERLE ARASTIRILMASI’’
L.Mesci,I.Tezcan,Ö.Sanal,F.Ersoy,A.H.Türkdemir,S.GariboGlu,S.Ülger
Hacettepe Üniversitesi Ihsan Dogramaci Çocuk Hastanesi Immunoloji
Dogantepe Saglik Ocagi
GIRIS
Antijen prezente eden hücreler tarafindan olusturulan MHC molekülünün yapisinda giren HLA genleri; sitogenetik olarak 6. Kromozomda lokalize olup, günümüzde özellikle transplantasyonlar için kullanilmaktadir. Ancak giderek artan sayida yayinda HLA polimorfizminin bazi hastaliklarda taniya da yardim edici markerler olduklari bildirilmektedir.Bu çalisma Hacettepe Üniversitesi Ihsan Dogramaci Çocuk Hastanesi kemik iligi ünitesine basvuran 92 aileden 328 bireyin DNA’lari HLA-DR PCR-SSP yöntemi ile incelenmistir.
Bir çok hastalikta HLA uyumlu donörlerden yapilan kemik iligi transplantasyonu bazen tek tedavi yöntemidir1. Allogeneik kemik iligi transplantasyonunda graft-versus-host reaksiyonunu önlemek için yüksek doz içeren rejimler kullanilmaktadir2. Herseye ragmen ancak % 30 hasta HLA uyumlu aile bireylerine sahip olmaktadir. Giderek artan gönüllü vericiler sayesinde aile bireylerine gerek kalmadan allogeneik transplantasyonlar yapilabilmektedir. Hacettepe Üniversitesi Ihsan dogramaci Çocuk Hastanesi Immünoloji Bölümünde HLA-A, B, C tiplerine serolojik yöntemlerle bakilirken 2000 yilindan itibaren HLA-DR PCR-SSP (diziye özgü primerlerle yapilan polimeraz zincir reaksiyonu) Low Resolution Kitleri kullanilarak HLA DR polimorfizmlerine bakilmaya baslanmistir4,5
Kemik iligi transplantasyonu için basvuran hasta çocuk sahibi ailelerin HLA-A,B,C ‘si uygun olan bireylerde ve ebeveynlerinde HLA DR1 genlerinin polimorfizmleri incelenerek Türk toplumundaki siklik saptanmaya çalisilmistir.
Uygun olmayan kemik iligi transplantasyonlarindan sonra hastaliksiz olarak geçen süre yaklasik % 40’dir3,7. Buna ragmen HLA A,B,DRB1 uyumsuzluguna bagli Siddetli graft-versus-host hastaligi (GVHD)8-11,18-20 ve enfeksiyonlar19,21-25 basarisizliga neden olmaktadir. Son yapilan yayinlarda basarili aktarimlardan sonra uyumsuz vericilere bagli ölümler % 4-15 arasinda iken15,23-28, Siddetli enfeksiyonlara bagli ölümlerin % 12-28 3,11,14-18,19,21-24 arasinda bulundugunu göstermektedir.
Çocuklarda allogenik kemik iligi transplantasyonlari baslica dört hastalik grubunda uygulanmaktadir. Bunlar çesitli kan hastaliklari (aplastik anemi, Fankoni Anemisi, Talasemiler), metabolik hastaliklar (osteopetrozis, Gaucher hastaligi, metakromatik distrofil), immun yetmezlikler (Common Immunolojik Yetmezlik, SCID, Chediak-Higashi Sendromu, Wiskot Aldrich Senromu, hemafagositik sendrom, myelodistrofik sendrom,Ommen Sendromu) ve malign hastaliklar (akut-kronik myeloid lösemiler, akut lenfoblastik lösemi, Non-Hodgkin lenfoma) gruplarindan olusmaktadir. Tümü ölümcül seyreden bu hastaliklarda zamaninda tani ve uygun yaklasim saglanmasi sayesinde ve kemik iligi transplantasyonlari yoluyla tam küre varan tedaviler saglanabilmektedir27-39. Günümüzdeki HLA tiplendirmesindeki standart klas I HLA-A, HLA-B, HLA-c için serolojik olarak antijen kullanimi ve klas II HLA-DRB1 ve HLA-DQB1 allellerinin DNA üzerinde belirlenmesi yönetmleridir. Klas I antijenlerinin de moleküler analizi olanaklidir. 24 HLA-A, 50 HLA-B ve 11 HLA-C antijeni ile 86’dan fazla HLA-A, 185’den fazla HLA-B ve 45’den çok HLA-C tanimlanmistir40. Uygun ailelerde kalitsal olarak HLA haplotipleri aynidir. Ancak uyumsuz olgularda HLA allellerinin tiplendirilmesi genetik degerlendirme ve olanakli olan en uygun HLA allellerini saptayabilmek için gereklidir.
Verici-alici (donor-recipient)’tin HLA-DRB1 ve HLA-DQB1 allellerinin uyumu kemik iligi transplantasyonlarindan sonra akut GVHD azaltmakta ve yasam süresinin artirilmasini saglamaktadir39,41. Ancak yine de serolojik olarak HLA-A ve HLA-B antijenlerinin belirlenmesi ve HLA-DRB1 ve HLA-DQB1 allellerinin tanimlanmasi, akut GVDH, gaft yetmezligi ve bunlara bagli ölümleri HLA’lari ayni olanlar kadar önlememektedir.
YÖNTEM
Kemik ıligi Transplantasyonu için basvuran hastalar ve ailelerinde önce serolojik olarak HLA-A,B,C tiplendirmeleri yapilmistir.Daha sonra serolojik olarak HLA-A,B,c’leri uygun bireylerden ve mutlaka ebeveynlerinden, antikuagulanolarak 0.1 M EDTA içeren eflatun kapakli tüplere 5 ml periferik kan alinmistir.Tüpler yavasca karistirilmak sureti ile kanin pihtilasmasi engellenmistir.Yeterince lenfosite sahip olmayan bazi hasta bireylerden ise AÇS (agiz çalkanti suyu )toplanmistir.
Alinan periferik kan örneklerinden, mikrokolon içeren DNA Izolasyon kitleri ya da salting-out yöntemleri ile genomik DNA izole edilmistir.
Genomik DNA ‘larin PCR için uygun olup olmadiklari kontrol edildikten sonra Olerup-PCR-sspclassıı Low Resolution kiti kullanilarak PCR yapilmistir.bazi homozigotlarin saptanabilmesi için ise Olerup-PCR-SSP Class II High Resolution kiti kullanilmistir. Olerup-PCR-SSP classıı Low Resolution kiti ile toplam 24 çift primer karisimi kullanilarak PCR uygulanmistir, Bunlardan 21 çift primer karisimi DRB1 gen bölgesine ait olup, 3 primer çifti karisimi DRB3,DRB4,DRB5 gen bölgelerine aittir.Olerup-PCR-SSP Class II High Resolution kiti DRB1*11 için 24 primer çifti DRB1*13 için 16 primer çifti için PCR yapilmistir.
PCR yapilan örnekler daha sonra %2 ‘lik agaroz jelde 0.5 XTBE de yaklasik 15-20 dakika yürütülürler .Daha sonra jelin resmi görüntülenerek, sonuç Helmberg-software programinda degerlendirilir.
Istatistik analizler:
Toplanan veriler MS Excel 2000 programinda kaydedilmistir. Bu kayitlar SPSS 10,0 programinda degerlendirilerek, yine MS Word 2000 programinda rapor hazirlanmistir. Veri sayisinin yeterli oldugu yerlerde parametrik testler uygulanirken, yetersiz olan yerlerde non-parametrik testler uygulanmistir.
Saglam kisilerden olusan grup kontrol grubu olarak kullanilmis ve hasta HLA DRB1 allel sikliginin toplumdakine göre degisimi incelenmistir. Bu inceleme sirasinda Iki Ortalama arasindaki farkin Önemlilik Testi uygulanmis, elde edilen sonuçlar uygun serbestlik derecesindeki tablosundaki standartlarla karsilastirilarak =0,05 düzeyinde degerlendirmeye alinarak p degerleri elde edilmistir.
Bazi degerlendirmelerde ise saglam kisilerin evreni temsil ettigi var sayilarak, Evren orani Önemlilik Testi uygulanmistir.
Son olarak Rölatif Risk hesaplamasinda Holdane’s düzeltmesi yapilmis Wolf’s yöntemi ile hesaplanmistir. Bu hesaplamada formülü kullanilmistir. Buradaki a,b,c ve d sirasi ile pozitif hasta, negatif hasta, pozitif kontrol ve negatif kontrol gruplarini tanimlamaktadir42.
BULGULAR
Araştırmada değerlendirilen bireylerin bazı sosyo-demografik özellikleri:
1.Ocak.2000 ile 7.Şubat.2001 tarihleri arasında toplam 92 aile ve aile üyeleri üzerinde yapılan incelemeler sonucunda 328 kişinin verisi değerlendirmeye alınmıştır.
Bunlardan 153’ü kadın, 175’i erkekti. Ailedeki konumlarına göre dağılım sayıları Tablo 1’de verilmektedir.
Tablo 1: HLA DR1 Bakılan Bireylerin Aile İçi Bağlarına Göre Cinsiyet Dağılımı (n=328)
| Erkek | Kadın |
| Anne | ||
| 75 | |
| Baba | ||
74 |
| |
| Hasta | ||
48 | 40 | |
| Kardeş | ||
51 | 35 | |
Akraba (2nci D.) | 2 | 3 |
88 kayıtlı hastanın ancak 51’inin yaş kaydına ulaşıldı. Buna göre ortalama yaş 8,49 olarak saptandı(bkz. Tablo 2). Hastaların en küçüğü 1, en büyüğü 19 yaşında idi. Daha sonra bunlar beşerli yaş gruplarına göre gruplandırıldılar.
Tablo 2: HLA DR1 Bakılan Hastaların Yaş Özellikleri
Arit. Ort. | 8,49 |
| Std. Sapma | |
5,33 | |
| Varyans | |
28,37 | |
| Minimum | |
1 | |
| Maksimum | |
19 |
Tablo 3: HLA DR1 Bakılan Bireylerin Geldikleri Bölgelere Göre Dağılımları
Bölge | Sayı |
| Doğu-Güneydoğu | |
57 | |
| Güney Anadolu | |
16 | |
| İç Anadolu | |
131 | |
| Kuzey Anadolu | |
38 | |
| Diğer (Ege, Kıbrıs) | |
14 |
HLA DRB1 allelleri sayı ve sıklığı Tablo 4’de sunulmuştur. En sık görülen 27 kişi (% 8,5) ile HLA DRB1*0413 allelleridir. Sırası ile 20 kişi (% 6,3)’de HLA DRB1*0113, 18 kişide (% 5,7) görülen HLA DRB1*0311, HLA DRB1*0411, HLA DRB1*1113 ve 17 kişide (% 5,3) HLA DRB1*0713 olduğu saptanmıştır. Bu altı allellin toplamı toplumun % 37,2’sini oluşturmaktadır. Diğer genlerin frekansı % 3,1 ve altında kalmıştır. Türk toplumunda HLA DRB1 geninde özellikle 04, 13, 11, 01, 07 ve 03 allellerinde yoğunlaşma olduğu görülmektedir
Tablo4: HLA DRB1Gen Frekans Sıklığı (%)
| Sayı | % |
| Sayı | % |
| Sayı | % |
DRB1*0103 | 6 | 1,9 | DRB1*0407 | 2 | 0,6 | DRB1*0914 | 1 | 0,3 |
DRB1*0104 | 6 | 1,9 | DRB1*0408 | 4 | 1,3 | DRB1*1011 | 3 | 0,9 |
DRB1*0107 | 2 | 0,6 | DRB1*0410 | 2 | 0,6 | DRB1*1013 | 1 | 0,3 |
DRB1*0110 | 1 | 0,3 | DRB1*0411 | 18 | 5,7 | DRB1*1016 | 1 | 0,3 |
DRB1*0111 | 5 | 1,6 | DRB1*0413 | 27 | 8,5 | DRB1*1111 | 9 | 2,8 |
DRB1*0112 | 2 | 0,6 | DRB1*0414 | 2 | 0,6 | DRB1*1112 | 3 | 0,9 |
DRB1*0113 | 20 | 6,3 | DRB1*0415 | 6 | 1,9 | DRB1*1113 | 18 | 5,7 |
DRB1*0115 | 3 | 0,9 | DRB1*0416 | 2 | 0,6 | DRB1*1114 | 7 | 2,2 |
DRB1*0116 | 3 | 0,9 | DRB1*0707 | 6 | 1,9 | DRB1*1115 | 7 | 2,2 |
DRB1*0304 | 10 | 3,1 | DRB1*0710 | 2 | 0,6 | DRB1*1116 | 7 | 2,2 |
DRB1*0307 | 5 | 1,6 | DRB1*0711 | 10 | 3,1 | DRB1*1215 | 1 | 0,3 |
DRB1*0310 | 3 | 0,9 | DRB1*0712 | 1 | 0,3 | DRB1*1216 | 1 | 0,3 |
DRB1*0311 | 18 | 5,7 | DRB1*0713 | 17 | 5,3 | DRB1*1313 | 2 | 0,6 |
DRB1*0312 | 1 | 0,3 | DRB1*0714 | 10 | 3,1 | DRB1*1314 | 5 | 1,6 |
DRB1*0313 | 8 | 2,5 | DRB1*0715 | 4 | 1,3 | DRB1*1315 | 10 | 3,1 |
DRB1*0314 | 7 | 2,2 | DRB1*0811 | 1 | 0,3 | DRB1*1316 | 4 | 1,3 |
DRB1*0315 | 2 | 0,6 | DRB1*0813 | 1 | 0,3 | DRB1*1415 | 5 | 1,6 |
DRB1*0316 | 5 | 1,6 | DRB1*0815 | 2 | 0,6 | DRB1*1416 | 1 | 0,3 |
DRB1*0404 | 4 | 1,3 | DRB1*0913 | 3 | 0,9 | DRB1*1516 | 1 | 0,3 |
Yapılan araştırma ile Türk toplumunda görülen homozigot HLA DRB1 allelleri Tablo 5’de sunulmaktadır. Bunların içinde de birinci sırayı 9 kişi (%2,8) ile HLA DRB1*1111 almaktadır. Toplam homozigot allel sıklığı ise % 7,2’ye ulaşmaktadır.
Tablo 5: HLA DR1 Homozigot Genler ve Sıklığı
Homozigot Genler | Sayı (%) |
DRB1*0404 | 6 (1,3) |
DRB1*0707 | 6 (1,9) |
DRB1*1111 | 9 (2,8) |
DRB1*1313 | 2 (0,6) |
Toplam | 23 (7,2) |
Nesiller arasında gen değişimi incelendiğinde çocuklarda HLA DRB1*0104, HLA DRB1*0711, HLA DRB1*0713, HLA DRB1*0715, HLA DRB1*1111, HLA DRB1*1415 frekanslarında istatistiki olarak anlamlı biçimde azalmakta, buna karşılık HLA DRB1*0413, HLA DRB1*0707 frekanslarının istatistiki olarak anlamlı biçimde artmış olduğu görülmektedir.
Tablo 12: Hasta ve Sağlam Bireylerde HLA DRB1 Gen Frekansının Dağılımı (%)
Sayı | Sağlam | Hasta |
| Sağlam | Hasta |
| Sağlam | Hasta |
| Sağlam | Hasta |
318 | 235 | 83 | DRB1*0103 | 2,1 | 1,2 | DRB1*0407 | 0,4 | 1,2 | DRB1*0914 | 0,4 |
|
318
Bu araÅŸtÃâ€Â±rmada Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hastanesi Ãâ€Â°mmünoloji bölümü tarafÃâ€Â±ndan bir yÃâ€Â±l boyunca (yaklaÅŸÃâ€Â±k 13 ay) bakÃâ€Â±lan HLA DRB1 verileri deÃâ€ÂŸerlendirilmiÅŸtir. Elde edilen sonuçlar kesin yargÃâ€Â±ya vardÃâ€Â±rmamaktadÃâ€Â±r. Ancak Literatür ile uyumlu görünen bazÃâ€Â± bilgiler Ãâ€Â±ÅŸÃâ€Â±Ãâ€ÂŸÃâ€Â±nda ve kapsamlÃâ€Â± olarak planlanarak uygulanacak yöntemlerle gerek ülke ve gerekse Dünya tÃâ€Â±bbÃâ€Â±na doÃâ€ÂŸrudan katkÃâ€Â± yapÃâ€Â±labilir. Bu çalÃâ€Â±ÅŸmada saptanan bazÃâ€Â± genlerin (özellikle HLA DRB1*0411) nükleotid dizilerinin saptanmasÃâ€Â± bazÃâ€Â± yeni keÅŸiflere olanak saÃâ€ÂŸlayabilir. Burada elde edilen veriler Ãâ€Â±ÅŸÃâ€Â±Ãâ€ÂŸÃâ€Â±nda ülkenin genel HLA DRB1 haritasÃâ€Â± çÃâ€Â±kartÃâ€Â±larak, daha ilerde transplantasyona gereksinim olanlar yönlendirilerek planlÃâ€Â± tedaviler uygulanabilir. AyrÃâ€Â±ca yine HLA DRB1 gen frekanslarÃâ€Â±nÃâ€Â±n artma ve azalmasÃâ€Â±nÃâ€Â± etkileyen etmenler araÅŸtÃâ€Â±rÃâ€Â±labilir. Bunun diÃâ€ÂŸer ülkelerin deneyimleri ile karÅŸÃâ€Â±laÅŸtÃâ€Â±rÃâ€Â±lmasÃâ€Â± sonucunda bazÃâ€Â± hastalÃâ€Â±klar ve tedavileri hakkÃâ€Â±nda daha kesin bilgi edinilebilir. Bir diÃâ€ÂŸer özellik ise gen deÃâ€ÂŸiÅŸimlerini indükleyen çevresel etmenlerin saptanmasÃâ€Â±, erken dönemde önlem alÃâ€Â±nmasÃâ€Â±nÃâ€Â± olanaklÃâ€Â± kÃâ€Â±larak ülkemize en az 20-30 yÃâ€Â±l kazandÃâ€Â±racaktÃâ€Â±r. 1. Thomas ED: Karnofsky memorial lecture: Marrow transplantation for malignant diseases. J Clin Oncol 1:517, 1983 2. Sierra J, Anasetti C. Marrow transplantation from unrelated donors: Curr Opin Hematol 2:444, 1995 3. Kernan NA, Bartsch G, Ash RC, Beatty PG, Champlin R, Filipovich A, Gajewski J, Hansen JA, Henslee-Downey J, McCullogh J, McGlave P, Perkins Ham Phillips GL, Sanders J, Stroncek D, Thomas ED, Blume KG: Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 328:593, 1993 4. Sierra J, Storer B, Hansen JA, Bjerke JW, Martin PJ, Petersdorf EW, Appelbaum FR, Bryant E, Chauncey TR, Sale G, Sanders JE, Storb R, Sullivan KM, and Anasetti C, Transplantation of Marrow Cells From Unrelated Donors for Treatment of High-Risk Acute Leukemia: The Effect of Leukemic Burden, Donor HLA-Matching, and Marrow Cell Dose, Blood, Vol. 89 No. 11 (June 1), 1997: pp. 4226-4235 5. Ann E. Woolfrey, Ted A. Gooley, Eric L. Sievers, Laurie A. Milner, Robert G. Andrews, Mark Walters, Paul Hoffmeister, John A. Hansen, Claudio Anasetti, Eileen Bryant, Frederick R. Appelbaum, and Jean E. Sanders, Bone Marrow Transplantation for Children Less Than 2 Years of Age With Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome, Blood, Vol. 92 No. 10 (November 15), 1998: pp. 3546-3556 6. Ph. Guardiola, R. Pasquini, I. Dokal, J. J. Ortega, M. van Weel-Sipman, J. C. W. Marsh, S. E. Ball, F. Locatelli, C. Vermylen, R. Skinner, P. Ljungman, R. Miniero, P. J. Shaw, G. Souillet, M. Michallet, A. N. Bekassy, G. Krivan, P. Di Bartolomeo, C. Heilmann, L. Zanesco, J. Y. Cahn, W. Arcese, A. Bacigalupo, and E. Gluckman for the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the European Fanconi Anemia Registry, Outcome of 69 allogeneic stem cell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Blood, Vol. 95 No. 2 (January 15), 2000: pp. 422-429 7. T.N. Small, E.B. Papadopoulos, F. Boulad, P. Black, H. Castro-Malaspina, B.H. Childs, N. Collins, A. Gillio, D. George, A. Jakubowski, G. Heller, M. Fazzari, N. Kernan, S. MacKinnon, P. Szabolcs, J.W. Young, and R.J. O'Reilly, Comparison of Immune Reconstitution After Unrelated and Related T-Cell-Depleted Bone Marrow Transplantation: Effect of Patient Age and Donor Leukocyte Infusions, Blood, Vol. 93 No. 2 (January 15), 1999: pp. 467-480 8. Nademanee A, Schmidt GM, Parker P, Dagis AC, Stein A, Snyder D, O'Donnell, Smith EP, Stepan DE, Molina A, Wong KK, Margolin K, Somlo G, Littrell B, Woo D, Sniecinski I, Niland JC, Forman SJ: The outcome of matched, unrelated donor bone marrow transplantation in patients with hematologic malignancies using molecular typing for donor selection and graft-versus-host disease prophylaxis regimen of cyclosporine, methotrexate, and prednisone. Blood 86:1228, 1995 9. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, Appelbaum F, Chauncey TF, Clift RA, Petersdorf EW: Bone marrow transplantation from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 338:962, 1998 10. Geller RB, Devine SM, O'Toole K, Persons L, Keller J, Mauer D, Holland HK, Dix SP, Piotti M, Redei I, Connaghan G, Heffner LT, Hillyer CD, Waller EK, Winton EF, Wingard JR: Allogeneic bone marrow transplantation with matched unrelated donors for patients with hematologic malignancies using a preparative regimen of high dose cyclophosphamide and fractionated total body irradiation. Bone Marrow Transplant 20:219, 1997 11. Balduzzi A, Gooley T, Anasetti C, Sanders JE, Martin PJ, Petersdorf EW, Appelbaum FR, Buckner CD, Mathews D, Storb R, Sullivan KM, Hansen: Unrelated donor marrow transplantation in children. Blood 86:3247, 1995 12. Hongeng S, Krance RA, Bowman LC, Svrvastava DK, Cunningham JM, Horwitz EM, Brenner MK, Heslop HE: Outcome of transplantation with matched sibling and unrelated donor bone marrow in children with leukaemia. Lancet 350:767, 1997 13. Marks DI, Cullis JO, Ward KN, Lacey S, Zydlo R, Hughes TP, Schwarer AP, Lutz E, Barrett AJ, Hows JM, Batchelor JR, Goldman JM: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia using sibling and volunteer unrelated donors. A comparison of complications in the first 2 years. Ann Intern Med 119:207, 1993 14. Mattsson J, Ringden O, Aschan J, Barkolt L, Dalianis T, Hagglund H, Ljungman P, Lonnqvist B, Tollemar J, Winiarski J, Remberger M: A low incidence of grade II to IV GVHD, but high mortality from infection using HLA-A,-B, and -DR identical unrelated donors and immunosuppression with ATG, Cyclosporine, and methrotrexate. Transplant Proc 29:735, 1997 15. Snyder DS, Chao NJ, Amylon MD, Taguchi J, Long GD, Neigin RS, Nademanee AP, O'Donnell MR, Schmidt GM, Stein AS, Parker PM, Smith EP, Stepan DE, Molin A, Lipsett JA, Hoppe RT, Niland JC, Dagis AC, Wong RM, Forman SJ, Blume KG: Fractionated total body irradiation and high dose etoposide as a preparatory regimen for bone marrow transplantation for 99 patients with acute leukemia in first complete remission. Blood 82:2920, 1993 16. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, Bensinger WI, Bowden R, Bryant E, Deeg HJ, Doney KC, Fisher LD, Hansen JA, Martin P, McDonald GB, Sanders JE, Schoch G, Singer J, Storb R, Sullivan KM, Witherspoon RP, Appelbaum FR: Marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: A randomized study comparing cyclophosphamide and total body irradiation with busulfan and cyclophosphamide. Blood 84:2036, 1994 17. Soifer RJ, Fairclough D, Robertson M, Alyea E, Anderson K, Freedman A, Bartlett-Pandite L, Fisher D, Schlossman RL, Stone R, Murray C, Freeman A, Marcus K, Mauch P, Nadler L, Ritz J: CD6-depleted allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia in first complete remission. Blood 89:3039, 1997 18. Small TN, Avigan D, Dupont B, Smith K, Black P, Heller G, Polyak T, O'Reilly RJ: Immune reconstitution following T-cell depleted bone marrow transplantation: Effect of age and post-transplant graft rejection prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant 3:65, 1997 19. Speiser DE, Tiercy J-M, Rufer N, Grundschober C, Gratwohl A, Chapuis B, Helg C, Loliger C-C, Siren M-K, Roosnek E, Jeannet M: High resolution HLA matching associated with decreased mortality after unrelated bone marrow transplantation Blood 87:4455, 1996 21. Davies SM, Wagner JE, Xiao-Ou S, Balzar BR, Emmanuel K, Orchard PJ, Kersey JH, Dusenbery KE, Weisdorf DJ, McGlave PB, Ramsay NC: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute leukemia. J Clin Oncol 15:557, 1997 22. Ochs L, Shu XO, Miller J, Enright H, Wagner J, Filipovich A, Miller W, Weisdorf D: Late infections after allogeneic bone marrow transplantation: Comparison of incidence in related and unrelated donor transplant recipients. Blood 86:3979, 1995 23. Marks DI, Cullis JO, Ward KN, Lacey S, Zydlo R, Hughes TP, Schwarer AP, Lutz E, Barrett AJ, Hows JM, Batchelor JR, Goldman JM: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia using sibling and volunteer unrelated donors. A comparison of complications in the first 2 years. Ann Intern Med 119:207, 1993 24. Mattsson J, Ringden O, Aschan J, Barkolt L, Dalianis T, Hagglund H, Ljungman P, Lonnqvist B, Tollemar J, Winiarski J, Remberger M: A low incidence of grade II to IV GVHD, but high mortality from infection using HLA-A,-B, and -DR identical unrelated donors and immunosuppression with ATG, Cyclosporine, and methrotrexate. Transplant Proc 29:735, 1997 25. Stella M. Davies, Craig Kollman, Claudio Anasetti, Joseph H. Antin, James Gajewski, James T. Casper, Auayporn Nademanee, Harriet Noreen, Roberta King, Dennis Confer, and Nancy A. Kernan, Engraftment and survival after unrelated-donor bone marrow transplantation: a report from the National Marrow Donor Program, Blood, 15 December 2000, Vol. 96, No. 13, pp. 4096-4102 26. Effie W. Petersdorf, Theodore A. Gooley, Claudio Anasetti, Paul J. Martin, Anajane G. Smith, Eric M. Mickelson, Ann E. Woolfrey, and John A. Hansen, Optimizing Outcome After Unrelated Marrow Transplantation by Comprehensive Matching of HLA Class I and II Alleles in the Donor and Recipient, Blood, Vol. 92 No. 10 (November 15), 1998: pp. 3515-3520 27. Thomas E, Storb R, Clift RA, Fefer A, Johnson FL, Neiman PE, Lerner KG, Glucksberg H, Buckner CD: Bone-marrow transplantation. N Engl J Med 292:832, 895, 1975 28. Blume KG, Beutler E, Bross KJ, Chillar RK, Ellington OB, Fahey JL, Farbstein MJ, Forman SJ, Schmidt GM, Scott EP, Spruce WE, Turner MA, Wolf JL: Bone-marrow ablation and allogeneic marrow transplantation in acute leukemia. N Engl J Med 302:1041, 1980 29. Champlin R, Ho W, Arenson E, Gale RP: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic or accelerated phase. Blood 60:1038, 1982 30. Goldman JM, Apperley JF, Jones L: Bone marrow transplantation for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 314:202, 1986 31. Forman SJ, Schmidt GM, Nademanee AP, Amylon MD, Chao NJ, Fahey JL, Konrad PN, Margolin KA, Niland JC, O'Donnell MR: Allogeneic bone marrow transplantation as therapy for primary induction failure for patients with acute leukemia. J Clin Oncol 9:1570, 1991 32. Gluckman E, Horowitz MM, Champlin RE, Hows JM, Bacigalupo A, Biggs JC, Camitta BM, Gale RP, Gordon-Smith EC, Marmont AM: Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: influence of conditioning and graft-versus-host disease prophylaxis regimens on outcome. Blood 79:269, 1992 33. Beatty PG, Ash R, Hows JM, McGlave PB: The use of unrelated bone marrow donors in the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia: Experience of four marrow transplant centers. Bone Marrow Transplant 4:287, 1989 34. O'Reilly RJ, Dupont B, Pahwa S, Grimes E, Smithwick EM, Pahwa R, Schwartz S, Hansen JA, Siegal FP, Sorell M, Svejgaard A, Jersild C, Thomsen M, Platz P, Esperance P, Good RA: Reconstitution in severe combined immunodeficiency by transplantation of marrow from an unrelated donor. N Engl J Med 297:1311, 1977 35. Mackinnon S, Hows JM, Goldman JM, Arthur CK, Hughes T, Apperley JF, Jones L, Batchelor JR, Brookes P, Catovsky D: Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: The use of histocompatible unrelated volunteer donors. Exp Hematol 18:421, 1990 36. Kernan NA, Bartsch G, Ash RC, Beatty PG, Champlin R, Filipovich A, Gajewski J, Hansen JA, Henslee-Downey J, McCullough J: Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilitated by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 328:593, 1993 37. McGlave P, Bartsch G, Anasetti C, Ash R, Beatty P, Gajewski J, Kernan NA: Unrelated donor marrow transplantation therapy for chronic myelogenous leukemia: Initial experience of the National Marrow Donor Program. Blood 81:543, 1993 38. Drobyski WR, Ash RC, Casper JT, McAuliffe T, Horowitz MM, Lawton C, Keever C, Baxter-Lowe LA, Camitta B, Garbrecht F: Effect of T-cell depletion as graft-versus-host disease prophylaxis on engraftment, relapse, and disease-free survival in unrelated marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood 83:1980, 1994 39. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, Appelbaum F, Chauncey TR, Clift RA, Petersdorf EW, Radich J, Sanders JE, Storb RF, Sullivan KM, Anasetti C: Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 338:962, 1998 40. Mason PM, Parham P: HLA class I region sequences, 1998. Tissue Antigens 51:417, 1998 41. Petersdorf EW, Longton GM, Anasetti C, Mickelson EM, Smith AG, Martin PJ, Hansen JA: Definition of HLA-DQ as a transplantation antigen. Proc Natl Acad Sci USA 93:15358, 1996 42. Thomson G: A review of theoretical aspects of HLA and disease association. Theor Popul Biol 20:168, 1981 43. Shosaku Nomura, Tatsunori Matsuzaki, Yoshio Ozaki, Manabu Yamaoka, Chie Yoshimura, Kaoruko Katsura, Gui Lan Xie, Hideo Kagawa, Tomoko Ishida, and Shirou Fukuhara, Clinical Significance of HLA-DRB1*0410 in Japanese Patients With Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, Blood, Vol. 91 No. 10 (May 15), 1998: pp. 3616-3622 |
